WISSEN SIE, WAS cGMP IST?

Was ist cGMP?

Das weltweit früheste Arzneimittel-GMP wurde 1963 in den Vereinigten Staaten geboren. Nach mehreren Überarbeitungen und kontinuierlichen Anreicherungen und Verbesserungen durch die US-amerikanische FDA hat sich cGMP (Current Good Manufacturing Practices) in den Vereinigten Staaten zu einem der Vertreter fortschrittlicher Technologie im GMP entwickelt Bereich, der weltweit eine immer wichtigere Rolle für den sicheren und wirksamen Einsatz von Arzneimitteln spielt. China hat die gesetzliche Arzneimittel-GMP erstmals 1988 erlassen und seit 1992, 1998 und 2010 hauptsächlich drei Überarbeitungen unterzogen, die noch weiterer Verbesserung bedürfen. In den mehr als 20 Jahren der Förderung der GMP-Arbeit für Arzneimittel in China, von der Einführung des GMP-Konzepts bis zur Förderung der GMP-Zertifizierung, wurden schrittweise Erfolge erzielt. Aufgrund des späten Beginns von GMP in China kam es jedoch zu vielen Phänomenen der mechanischen Anwendung von GMP, und die Bedeutung von GMP wurde nicht wirklich in die tatsächliche Produktion und das Qualitätsmanagement integriert.

 

Entwicklung von cGMP

Die aktuellen GMP-Anforderungen in China befinden sich noch im „Anfangsstadium“ und sind lediglich formale Anforderungen. Damit chinesische Unternehmen mit ihren Produkten auf den internationalen Markt gelangen können, müssen sie ihr Produktionsmanagement an internationalen Standards ausrichten, um am Markt Anerkennung zu erlangen. Obwohl die chinesische Regierung Pharmaunternehmen noch nicht zur Umsetzung von cGMP verpflichtet hat, bedeutet dies nicht, dass für China keine Dringlichkeit besteht, cGMP umzusetzen. Im Gegenteil ist die Steuerung des gesamten Produktionsprozesses nach cGMP-Standards eine wesentliche Voraussetzung für die Internationalisierung. Glücklicherweise haben derzeit in China Pharmaunternehmen mit zukunftsweisenden Entwicklungsstrategien die langfristige Bedeutung dieser Verordnung erkannt und sie in die Praxis umgesetzt.

Geschichte der cGMP-Entwicklung: Das international anerkannte cGMP, ob in den Vereinigten Staaten oder in Europa, folgt derzeit der cGMP-Compliance-Inspektion an Produktionsstandorten den einheitlichen cGMP-Spezifikationen für Rohstoffe, die von der International Conference on Harmonization (ICH), auch bekannt als ICH Q7A, formuliert wurden . Diese Spezifikation entstand auf der Internationalen Konferenz zur Harmonisierung von Rohstoffen (ICH für API) im September 1997 in Genf, Schweiz. Im März 1998 wurde unter der Leitung der US-amerikanischen FDA ein einheitlicher „cGMP für Rohstoffe“, ICH Q7A, entworfen. Im Herbst 1999 schlossen die Europäische Union und die Vereinigten Staaten ein cGMP-Abkommen zur gegenseitigen Anerkennung von Rohstoffen. Nach Inkrafttreten der Vereinbarung einigten sich beide Parteien darauf, die cGMP-Zertifizierungsergebnisse des jeweils anderen im Rohstoffhandelsprozess anzuerkennen. Für API-Unternehmen sind cGMP-Vorschriften eigentlich der spezifische Inhalt von ICH Q7A.

 

Der Unterschied zwischen cGMP und GMP

CGMP ist ein GMP-Standard, der von Ländern wie den Vereinigten Staaten, Europa und Japan implementiert wird und auch als „internationaler GMP-Standard“ bekannt ist. cGMP-Standards sind nicht gleichwertig mit den in China implementierten GMP-Standards.

Bei der Umsetzung der GMP-Vorschriften in China handelt es sich um eine Reihe von GMP-Vorschriften, die für Entwicklungsländer gelten und von der WHO formuliert wurden, wobei ein besonderer Schwerpunkt auf den Anforderungen an Produktionshardware wie Produktionsausrüstung liegt.

Das in Ländern wie den Vereinigten Staaten, Europa und Japan implementierte cGMP konzentriert sich auf die Produktion von Software, beispielsweise auf die Regulierung der Aktionen von Bedienern und den Umgang mit unerwarteten Ereignissen im Produktionsprozess.

(1) Vergleich der Zertifizierungsspezifikationskataloge. Für die drei Elemente im Arzneimittelproduktionsprozess – Hardwaresysteme, Softwaresysteme und Personal – ist cGMP in den Vereinigten Staaten einfacher und hat weniger Kapitel als GMP in China. Allerdings gibt es erhebliche Unterschiede in den inhärenten Anforderungen für diese drei Elemente. Chinas GMP stellt höhere Anforderungen an Hardware, während das cGMP der Vereinigten Staaten höhere Anforderungen an Software und Personal stellt. Dies liegt daran, dass die Produktionsqualität von Arzneimitteln grundsätzlich von der Arbeitsweise des Betreibers abhängt, sodass die Rolle des Personals beim GMP-Management in den Vereinigten Staaten wichtiger ist als die der Fabrikausrüstung.

(2) Vergleich beruflicher Qualifikationen. Im chinesischen GMP gibt es detaillierte Regelungen zu den Qualifikationen (Bildungsniveau) des Personals, es gibt jedoch nur wenige Einschränkungen hinsichtlich der Verantwortlichkeiten des Personals; Im cGMP-System in den Vereinigten Staaten sind die Qualifikationen (Ausbildungsniveau) des Personals prägnant und klar, während die Verantwortlichkeiten des Personals streng detailliert sind. Dieses Verantwortungssystem sichert weitgehend die Produktionsqualität von Arzneimitteln.

(3) Vergleich von Probenentnahme und Inspektion. Chinas GMP schreibt nur die notwendigen Inspektionsverfahren vor, während die cGMP in den Vereinigten Staaten alle Inspektionsschritte und -methoden sehr detailliert spezifiziert, wodurch Verwirrung und Kontamination von Arzneimitteln in verschiedenen Phasen, insbesondere im Rohmaterialstadium, minimiert werden und Sicherheit für die Verbesserung der Arzneimittelqualität gegeben wird die Quelle.

 

Schwierigkeiten bei der Umsetzung von cGMP

Die GMP-Umstellung chinesischer Pharmaunternehmen verlief relativ reibungslos. Allerdings gibt es bei der Umsetzung von cGMP immer noch Herausforderungen, die sich vor allem in der Authentizität von Details und Prozessen widerspiegeln.

Beispielsweise möchte ein Pharmaunternehmen in Europa mit einem vielversprechenden Rohstoff-Arzneimittel in den US-Markt einsteigen und reicht ein zertifiziertes Produkt bei der US-amerikanischen FDA ein. Zuvor kam es während des Rohstoffsyntheseprozesses zu einer Genauigkeitsabweichung bei einem der beiden Temperaturmessgeräte des Reaktionstanks. Obwohl der Betreiber Anweisungen bearbeitet und angefordert hatte, vermerkte er diese nicht im Detail in den Produktionschargenprotokollen. Nach der Herstellung des Produkts überprüften die Qualitätsprüfer bei der chromatographischen Analyse lediglich, ob bekannte Verunreinigungen vorhanden waren, und es wurden keine Probleme festgestellt. Daher wurde ein qualifizierter Prüfbericht erstellt. Bei der Inspektion stellten die FDA-Beamten fest, dass die Genauigkeit des Thermometers nicht den Anforderungen entsprach, in den Produktionschargenaufzeichnungen wurden jedoch keine entsprechenden Aufzeichnungen gefunden. Bei der Überprüfung des Qualitätskontrollberichts wurde festgestellt, dass die chromatographische Analyse nicht rechtzeitig durchgeführt wurde. All diese cGMP-Verstöße können der genauen Prüfung durch die Zensoren nicht entgehen, und so gelang es diesem Medikament letztlich nicht, auf den US-Markt zu gelangen.

Die FDA hat festgestellt, dass die Nichteinhaltung der cGMP-Vorschriften der Gesundheit amerikanischer Verbraucher schaden würde. Wenn es eine Abweichung in der Genauigkeit gemäß den cGMP-Anforderungen gibt, sollten weitere Untersuchungen veranlasst werden, einschließlich der Überprüfung der möglichen Ergebnisse einer Temperaturabweichung von der Genauigkeit und der Aufzeichnung der Abweichung von der Prozessbeschreibung. Alle Arzneimittelprüfungen erfolgen nur auf bekannte Verunreinigungen und bekannte schädliche Substanzen. Unbekannte schädliche oder nicht verwandte Bestandteile können mit den vorhandenen Methoden nicht umfassend nachgewiesen werden.

Bei der Bewertung der Qualität eines Arzneimittels verwenden wir häufig die Kriterien der Qualitätsprüfung, um festzustellen, ob das Arzneimittel qualifiziert ist, oder basieren auf der Wirksamkeit und dem Aussehen des Produkts. Bei cGMP ist der Qualitätsbegriff jedoch eine Verhaltensnorm, die sich durch den gesamten Produktionsprozess zieht. Ein vollständig qualifiziertes Arzneimittel erfüllt möglicherweise nicht unbedingt die cGMP-Anforderungen, da die Möglichkeit einer Abweichung in seinem Prozess besteht. Wenn für den gesamten Prozess keine strengen regulatorischen Anforderungen bestehen, können potenzielle Gefahren nicht durch Qualitätsberichte erkannt werden. Aus diesem Grund ist die cGMP-Ausführung nicht so einfach.