WISSEN SIE, WAS cGMP IST?

Was ist cGMP?

Die weltweit erste GMP für Arzneimittel entstand 1963 in den USA. Nach mehreren Revisionen und kontinuierlicher Erweiterung und Verbesserung durch die US-amerikanische FDA hat sich die cGMP (Current Good Manufacturing Practices) in den USA zu einem der führenden Technologiestandards im GMP-Bereich entwickelt und spielt eine zunehmend wichtige Rolle für die sichere und wirksame Anwendung von Arzneimitteln weltweit. China erließ die gesetzlich vorgeschriebene GMP für Arzneimittel erstmals 1988 und wurde seit 1992, 1998 und 2010 hauptsächlich drei Mal überarbeitet, sodass noch weitere Verbesserungen erforderlich sind. In den über 20 Jahren der Förderung der GMP für Arzneimittel in China, von der Einführung des GMP-Konzepts bis zur Förderung der GMP-Zertifizierung, wurden schrittweise Erfolge erzielt. Aufgrund des späten Starts von GMP in China kam es jedoch häufig zu einer mechanischen Anwendung von GMP, und die Bedeutung von GMP wurde nicht wirklich in die tatsächliche Produktion und das Qualitätsmanagement integriert.

 

Entwicklung von cGMP

Die aktuellen GMP-Anforderungen in China befinden sich noch in der Anfangsphase und sind lediglich formale Anforderungen. Damit chinesische Unternehmen mit ihren Produkten auf den internationalen Markt gelangen können, müssen sie ihr Produktionsmanagement an internationale Standards anpassen, um Marktanerkennung zu erlangen. Obwohl die chinesische Regierung Pharmaunternehmen noch nicht zur Umsetzung von cGMP verpflichtet hat, bedeutet dies nicht, dass die Umsetzung für China nicht dringend ist. Im Gegenteil, die Steuerung des gesamten Produktionsprozesses nach cGMP-Standards ist eine wesentliche Voraussetzung für die Internationalisierung. Erfreulicherweise haben chinesische Pharmaunternehmen mit zukunftsorientierten Entwicklungsstrategien die langfristige Bedeutung dieser Regelung erkannt und setzen sie in die Praxis um.

Geschichte der cGMP-Entwicklung: Das international anerkannte cGMP, ob in den Vereinigten Staaten oder Europa, folgt derzeit die cGMP-Konformitätsprüfung an Produktionsstandorten den einheitlichen cGMP-Spezifikationen für Rohstoffe, die von der International Conference on Harmonization (ICH) formuliert wurden, auch bekannt als ICH Q7A. Diese Spezifikation entstand auf der International Conference on Harmonization of Raw Materials (ICH für API), die im September 1997 in Genf, Schweiz, stattfand. Im März 1998 wurde unter der Leitung der US-amerikanischen FDA ein einheitliches „cGMP für Rohstoffe“, ICH Q7A, entworfen. Im Herbst 1999 erzielten die Europäische Union und die Vereinigten Staaten ein Abkommen zur gegenseitigen Anerkennung von cGMP für Rohstoffe. Nach Inkrafttreten des Abkommens stimmten beide Parteien zu, die Ergebnisse der cGMP-Zertifizierung des jeweils anderen im Handel mit Rohstoffen anzuerkennen. Für API-Unternehmen sind die cGMP-Vorschriften tatsächlich der konkrete Inhalt von ICH Q7A.

 

Der Unterschied zwischen cGMP und GMP

CGMP ist ein GMP-Standard, der von Ländern wie den Vereinigten Staaten, Europa und Japan implementiert wird und auch als „internationaler GMP-Standard“ bekannt ist. cGMP-Standards sind nicht gleichwertig mit den in China implementierten GMP-Standards.

Bei der Umsetzung der GMP-Vorschriften in China handelt es sich um eine Reihe von GMP-Vorschriften, die für Entwicklungsländer gelten und von der WHO formuliert wurden. Dabei liegt ein besonderer Schwerpunkt auf den Anforderungen an Produktionshardware wie Produktionsanlagen.

Der Schwerpunkt der in Ländern wie den USA, Europa und Japan implementierten cGMP liegt auf der Softwareproduktion, beispielsweise auf der Regulierung der Aktionen der Bediener und dem Umgang mit unerwarteten Ereignissen im Produktionsprozess.

(1) Vergleich der Zertifizierungsspezifikationskataloge. Für die drei Elemente des Arzneimittelproduktionsprozesses – Hardwaresysteme, Softwaresysteme und Personal – ist die cGMP in den USA einfacher und umfasst weniger Kapitel als die GMP in China. Es gibt jedoch erhebliche Unterschiede in den inhärenten Anforderungen an diese drei Elemente. Die chinesische GMP stellt höhere Anforderungen an die Hardware, während die US-amerikanische cGMP höhere Anforderungen an Software und Personal stellt. Dies liegt daran, dass die Produktionsqualität von Arzneimitteln grundlegend von der Arbeitsweise des Bedieners abhängt. Daher ist die Rolle des Personals im GMP-Management in den USA wichtiger als die der Fabrikausrüstung.

(2) Vergleich der beruflichen Qualifikationen. In Chinas GMP gibt es detaillierte Vorschriften zu den Qualifikationen (Ausbildungsniveau) des Personals, aber nur wenige Einschränkungen hinsichtlich der Verantwortlichkeiten des Personals. Im cGMP-System der USA sind die Qualifikationen (Ausbildungsniveau) des Personals präzise und klar definiert, während die Verantwortlichkeiten des Personals streng detailliert sind. Dieses Verantwortungssystem gewährleistet weitgehend die Produktionsqualität der Arzneimittel.

(3) Vergleich von Probenentnahme und Inspektion. Chinas GMP schreibt lediglich die notwendigen Inspektionsverfahren vor, während die cGMP in den USA alle Inspektionsschritte und -methoden sehr detailliert spezifiziert. Dadurch werden Verwechslungen und Verunreinigungen von Arzneimitteln in verschiedenen Phasen, insbesondere in der Rohstoffphase, minimiert und die Verbesserung der Arzneimittelqualität von der Quelle an gewährleistet.

 

Schwierigkeiten bei der Umsetzung von cGMP

Die GMP-Umstellung chinesischer Pharmaunternehmen verlief relativ reibungslos. Dennoch gibt es bei der Implementierung von cGMP noch Herausforderungen, die sich vor allem in der Authentizität von Details und Prozessen widerspiegeln.

Ein Beispiel: Ein europäisches Pharmaunternehmen möchte mit einem vielversprechenden Rohstoffmedikament auf den US-Markt kommen und reicht ein zertifiziertes Produkt bei der US-amerikanischen FDA ein. Während der Synthese des Rohstoffs war es zu einer Genauigkeitsabweichung bei einem der beiden Temperaturmessgeräte des Reaktionsbehälters gekommen. Obwohl der Bediener Anweisungen dazu ausgearbeitet und angefordert hatte, versäumte er es, dies detailliert in den Produktionschargenprotokollen zu dokumentieren. Nach der Herstellung des Produkts prüften die Qualitätsprüfer es lediglich während einer chromatographischen Analyse auf bekannte Verunreinigungen und konnten keine Probleme feststellen. Daher wurde ein qualifizierter Prüfbericht ausgestellt. Während der Inspektion stellten die FDA-Beamten fest, dass die Genauigkeit des Thermometers nicht den Anforderungen entsprach, jedoch wurden in den Produktionschargenprotokollen keine entsprechenden Aufzeichnungen gefunden. Bei der Überprüfung des Qualitätsprüfberichts wurde festgestellt, dass die chromatographische Analyse nicht innerhalb der vorgeschriebenen Zeit durchgeführt wurde. All diese Verstöße gegen die cGMP konnten der Kontrolle der Zensoren nicht entgehen, und dieses Medikament konnte letztendlich nicht auf den US-Markt gelangen.

Die FDA hat festgestellt, dass die Nichteinhaltung der cGMP-Vorschriften die Gesundheit amerikanischer Verbraucher schädigen würde. Bei Abweichungen von der Genauigkeit gemäß den cGMP-Anforderungen sollten weitere Untersuchungen veranlasst werden, darunter die Überprüfung möglicher Temperaturabweichungen und die Dokumentation der Abweichungen von der Prozessbeschreibung. Alle Arzneimittelprüfungen beziehen sich ausschließlich auf bekannte Verunreinigungen und bekannte schädliche Substanzen. Unbekannte schädliche oder nicht verwandte Bestandteile können mit bestehenden Methoden nicht umfassend nachgewiesen werden.

Bei der Beurteilung der Qualität eines Arzneimittels verwenden wir häufig Qualitätsprüfkriterien, um die Eignung des Arzneimittels zu bestimmen, oder basieren auf der Wirksamkeit und dem Aussehen des Produkts. In der cGMP ist der Qualitätsbegriff jedoch eine Verhaltensnorm, die sich durch den gesamten Produktionsprozess zieht. Ein vollständig qualifiziertes Arzneimittel erfüllt möglicherweise nicht unbedingt die cGMP-Anforderungen, da Abweichungen im Prozess möglich sind. Wenn für den gesamten Prozess keine strengen regulatorischen Anforderungen gelten, können potenzielle Gefahren in Qualitätsberichten nicht erkannt werden. Deshalb ist die cGMP-Umsetzung nicht so einfach.