WISSEN SIE, WAS cGMP IST?

Was ist cGMP?

Die weltweit ersten GMP-Richtlinien für Arzneimittel entstanden 1963 in den USA. Nach mehreren Überarbeitungen und der kontinuierlichen Weiterentwicklung durch die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA haben sich die cGMP (Current Good Manufacturing Practices) in den USA zu einem der führenden Standards im GMP-Bereich entwickelt und spielen eine zunehmend wichtige Rolle für die sichere und wirksame Anwendung von Arzneimitteln weltweit. China erließ die ersten gesetzlichen GMP-Richtlinien für Arzneimittel im Jahr 1988 und hat diese seit 1992, 1998 und 2010 im Wesentlichen dreimal überarbeitet. Weitere Verbesserungen sind weiterhin erforderlich. In den über 20 Jahren der Förderung von GMP in China wurden von der Einführung des GMP-Konzepts bis hin zur GMP-Zertifizierung schrittweise Erfolge erzielt. Aufgrund des späten Beginns der GMP-Einführung in China kommt es jedoch häufig zu einer rein mechanischen Anwendung, und die Bedeutung von GMP ist noch nicht vollständig in die tatsächliche Produktion und das Qualitätsmanagement integriert.

 

Entwicklung von cGMP

Die aktuellen GMP-Anforderungen in China befinden sich noch in der Anfangsphase und sind lediglich formaler Natur. Um mit ihren Produkten auf dem internationalen Markt Fuß zu fassen, müssen chinesische Unternehmen ihr Produktionsmanagement an internationale Standards anpassen und so Marktanerkennung erlangen. Obwohl die chinesische Regierung Pharmaunternehmen noch nicht zur cGMP-Implementierung verpflichtet hat, ist dies nicht weniger dringlich. Im Gegenteil: Die Einhaltung der cGMP-Standards im gesamten Produktionsprozess ist eine unerlässliche Voraussetzung für die Internationalisierung. Glücklicherweise haben chinesische Pharmaunternehmen mit zukunftsorientierten Entwicklungsstrategien die langfristige Bedeutung dieser Regelung erkannt und setzen sie bereits in die Praxis um.

Geschichte der cGMP-Entwicklung: Die international anerkannten cGMP-Richtlinien, sowohl in den USA als auch in Europa, basieren auf den einheitlichen cGMP-Spezifikationen für Rohstoffe der Internationalen Konferenz zur Harmonisierung (ICH), auch bekannt als ICH Q7A. Diese Spezifikation entstand im September 1997 auf der Internationalen Konferenz zur Harmonisierung von Rohstoffen (ICH für API) in Genf, Schweiz. Im März 1998 wurde unter der Leitung der US-amerikanischen FDA ein einheitlicher cGMP-Leitfaden für Rohstoffe, ICH Q7A, entworfen. Im Herbst 1999 schlossen die Europäische Union und die Vereinigten Staaten ein Abkommen zur gegenseitigen Anerkennung von cGMP-Standards für Rohstoffe. Nach Inkrafttreten des Abkommens verpflichteten sich beide Parteien, die cGMP-Zertifizierungen der jeweils anderen Partei im Rohstoffhandel anzuerkennen. Für API-Unternehmen stellen die cGMP-Vorschriften im Wesentlichen die Inhalte von ICH Q7A dar.

 

Der Unterschied zwischen cGMP und GMP

CGMP ist ein GMP-Standard, der von Ländern wie den Vereinigten Staaten, Europa und Japan angewendet wird und auch als „internationaler GMP-Standard“ bekannt ist. CGMP-Standards sind nicht mit den in China angewandten GMP-Standards gleichzusetzen.

Die Umsetzung der GMP-Vorschriften in China ist ein Satz von GMP-Vorschriften, die für Entwicklungsländer gelten und von der WHO formuliert wurden, wobei besonderer Wert auf die Anforderungen an Produktionshardware wie z. B. Produktionsanlagen gelegt wird.

Die in Ländern wie den Vereinigten Staaten, Europa und Japan angewandten cGMP-Richtlinien konzentrieren sich auf die Softwareproduktion, beispielsweise auf die Regulierung der Handlungen der Bediener und den Umgang mit unerwarteten Ereignissen im Produktionsprozess.

(1) Vergleich der Zertifizierungsspezifikationen. Hinsichtlich der drei Elemente im Arzneimittelherstellungsprozess – Hardware, Software und Personal – ist die cGMP in den USA einfacher und weniger umfangreich als die GMP in China. Dennoch bestehen erhebliche Unterschiede in den Anforderungen an diese drei Elemente. Die chinesische GMP stellt höhere Anforderungen an die Hardware, während die US-amerikanische cGMP höhere Anforderungen an Software und Personal stellt. Dies liegt daran, dass die Produktionsqualität von Arzneimitteln grundlegend von der Bedienung durch das Personal abhängt. Daher spielt das Personal im GMP-Management der USA eine wichtigere Rolle als die Anlagenausrüstung.

(2) Vergleich der Qualifikationsanforderungen. In Chinas GMP-Richtlinien gibt es detaillierte Vorschriften zu den Qualifikationen (Bildungsniveau) des Personals, jedoch wenige Einschränkungen hinsichtlich dessen Verantwortlichkeiten. Im cGMP-System der USA sind die Qualifikationen (Ausbildungsniveau) des Personals prägnant und klar definiert, während die Verantwortlichkeiten des Personals detailliert festgelegt sind. Dieses Verantwortlichkeitssystem gewährleistet weitgehend die hohe Produktionsqualität von Arzneimitteln.

(3) Vergleich der Probenahme und -prüfung. Chinas GMP legt lediglich die notwendigen Prüfverfahren fest, während die cGMP in den Vereinigten Staaten alle Prüfschritte und -methoden sehr detailliert spezifiziert. Dies minimiert Verwechslungen und Verunreinigungen von Arzneimitteln in verschiedenen Phasen, insbesondere bei den Rohstoffen, und gewährleistet die Verbesserung der Arzneimittelqualität von der Quelle an.

 

Schwierigkeiten bei der Umsetzung von cGMP

Die GMP-Umstellung chinesischer Pharmaunternehmen verlief relativ reibungslos. Bei der Implementierung von cGMP bestehen jedoch weiterhin Herausforderungen, die sich hauptsächlich in der Authentizität von Details und Prozessen widerspiegeln.

Beispielsweise wollte ein europäisches Pharmaunternehmen mit einem vielversprechenden Rohstoffmedikament auf den US-Markt eintreten und reichte ein zertifiziertes Produkt bei der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA ein. Während der Rohstoffsynthese trat zuvor eine Genauigkeitsabweichung an einem der beiden Temperaturmessgeräte des Reaktionstanks auf. Obwohl der Bediener die Anweisungen befolgt und angefordert hatte, wurde dies nicht detailliert in den Produktionsprotokollen dokumentiert. Nach der Produktherstellung überprüften die Qualitätsprüfer das Produkt lediglich chromatographisch auf bekannte Verunreinigungen, ohne dabei Probleme festzustellen. Daher wurde ein positiver Prüfbericht ausgestellt. Bei der Inspektion stellten FDA-Beamte jedoch fest, dass die Genauigkeit des Thermometers nicht den Anforderungen entsprach, wofür in den Produktionsprotokollen keine entsprechenden Einträge gefunden wurden. Bei der Überprüfung des Qualitätsprüfberichts wurde zudem festgestellt, dass die chromatographische Analyse nicht innerhalb der vorgeschriebenen Zeit durchgeführt worden war. All diese Verstöße gegen die cGMP-Richtlinien blieben den Prüfern nicht verborgen, und das Medikament konnte letztendlich nicht auf den US-Markt gelangen.

Die FDA hat festgestellt, dass die Nichteinhaltung der cGMP-Richtlinien die Gesundheit amerikanischer Verbraucher gefährden würde. Bei Abweichungen von den cGMP-Anforderungen sind weitere Untersuchungen einzuleiten, einschließlich der Überprüfung möglicher Auswirkungen von Temperaturabweichungen und der Dokumentation der Abweichung von der Prozessbeschreibung. Alle Arzneimittelprüfungen beschränken sich auf bekannte Verunreinigungen und bekannte schädliche Substanzen. Unbekannte schädliche oder nicht verwandte Bestandteile können mit den bestehenden Methoden nicht umfassend erfasst werden.

Bei der Bewertung der Arzneimittelqualität werden häufig Qualitätsprüfkriterien herangezogen, um die Eignung des Arzneimittels anhand seiner Wirksamkeit und seines Aussehens zu bestimmen. Im cGMP-Konzept ist Qualität jedoch eine Verhaltensnorm, die den gesamten Produktionsprozess durchdringt. Ein vollständig qualifiziertes Arzneimittel erfüllt möglicherweise nicht die cGMP-Anforderungen, da Abweichungen im Produktionsprozess möglich sind. Fehlen strenge regulatorische Vorgaben für den gesamten Prozess, können potenzielle Gefahren durch Qualitätsberichte nicht erkannt werden. Daher ist die Umsetzung von cGMP komplexer.