Einführung
Im pharmazeutischen Kontext bezeichnet ein Reinraum einen Raum, der die aseptischen GMP-Vorgaben erfüllt. Aufgrund der strengen Anforderungen an die Produktionsumgebung bei technologischen Modernisierungen wird der Laborreinraum auch als „Hüter der High-End-Fertigung“ bezeichnet.
1. Was ist ein Reinraum?
Ein Reinraum, auch staubfreier Raum genannt, wird üblicherweise im Rahmen der professionellen industriellen Produktion oder wissenschaftlichen Forschung eingesetzt, unter anderem bei der Herstellung von Arzneimitteln, integrierten Schaltkreisen, CRT-, LCD-, OLED- und Micro-LED-Displays usw.
Ein Reinraum ist so konzipiert, dass er extrem niedrige Konzentrationen von Partikeln wie Staub, luftgetragenen Organismen oder gasförmigen Partikeln aufrechterhält. Genauer gesagt weist ein Reinraum einen kontrollierten Kontaminationsgrad auf, der durch die Anzahl der Partikel pro Kubikmeter bei einer bestimmten Partikelgröße angegeben wird.
Ein Reinraum kann auch als jeder abgeschlossene Bereich bezeichnet werden, in dem Maßnahmen zur Reduzierung der Partikelkontamination und zur Kontrolle anderer Umweltparameter wie Temperatur, Luftfeuchtigkeit und Druck getroffen werden. Im pharmazeutischen Kontext ist ein Reinraum ein Raum, der die Anforderungen der GMP-Vorgaben für aseptische Herstellungsverfahren erfüllt. Die Umwandlung eines normalen Raums in einen Reinraum erfordert eine Kombination aus Konstruktion, Fertigung, Endbearbeitung und Betriebsführung (Kontrollstrategie). Reinräume werden in vielen Branchen eingesetzt, überall dort, wo kleine Partikel den Produktionsprozess beeinträchtigen können.
Reinräume variieren in Größe und Komplexität und werden in Branchen wie der Halbleiterfertigung, der Pharmaindustrie, der Biotechnologie, der Medizintechnik und den Biowissenschaften sowie in der kritischen Prozessfertigung, die in der Luft- und Raumfahrt, der Optik, dem Militär und dem Energieministerium üblich ist, weit verbreitet eingesetzt.
2. Die Entwicklung des Reinraums
Der moderne Reinraum wurde vom amerikanischen Physiker Willis Whitfield erfunden. Whitfield entwarf als Mitarbeiter der Sandia National Laboratories 1966 den ersten Reinraum. Vor Whitfields Erfindung traten in frühen Reinräumen häufig Probleme mit Partikeln und unvorhersehbarer Luftströmung auf.
Whitfield entwarf den Reinraum mit einem konstanten und streng gefilterten Luftstrom, um die Reinheit des Raumes zu gewährleisten. Die meisten Produktionsstätten für integrierte Schaltkreise im Silicon Valley wurden von drei Unternehmen errichtet: MicroAire, PureAire und Key Plastics. Diese fertigten Laminarströmungsanlagen, Handschuhkästen, Reinräume und Luftduschen sowie Chemikalientanks und Werkbänke für die Nassfertigung integrierter Schaltkreise. Die drei Unternehmen leisteten auch Pionierarbeit bei der Verwendung von Teflon für Druckluftpistolen, Chemikalienpumpen, Wäscher, Wasserpistolen und andere für die Produktion integrierter Schaltkreise notwendige Ausrüstung. William (Bill) C. McElroy Jr. war als Entwicklungsleiter, Leiter des Konstruktionsbüros, Qualitätssicherungsbeauftragter und Designer für die drei Unternehmen tätig, und seine Konstruktionen brachten der damaligen Technologie 45 Originalpatente ein.
3. Prinzipien der Luftströmung in Reinräumen
Reinräume kontrollieren luftgetragene Partikel durch den Einsatz von HEPA- oder ULPA-Filtern unter Anwendung von laminaren (Einwegströmung) oder turbulenten (turbulenten, nicht-Einwegströmung) Luftströmungsprinzipien.
Bei Laminar- oder Einweg-Luftstromsystemen wird die gefilterte Luft in einem konstanten Strom nach unten oder horizontal zu Filtern geleitet, die sich an der Wand in der Nähe des Reinraumbodens befinden, oder durch erhöhte perforierte Bodenplatten umgewälzt.
Laminare Strömungssysteme werden typischerweise in über 80 % der Reinraumdecke eingesetzt, um eine konstante Luftzirkulation zu gewährleisten. Edelstahl oder andere partikelarme Materialien dienen zur Herstellung von Laminarströmungsfiltern und -hauben, um das Eindringen überschüssiger Partikel in die Luft zu verhindern. Turbulente, also nicht unidirektionale Luftströmungen nutzen Laminarströmungshauben und Filter mit unspezifischer Strömungsgeschwindigkeit, um die Luft im Reinraum in ständiger Bewegung zu halten, jedoch nicht einheitlich in dieselbe Richtung.
Die sogenannte Grobluftzirkulation versucht, Partikel aus der Luft zu filtern und zu Boden zu befördern, wo sie in den Filter gelangen und den Reinraum verlassen. In manchen Reinräumen werden auch Vektor-Reinräume eingesetzt: Die Luftzufuhr erfolgt in den oberen Ecken des Raumes. Dabei kommen fächerförmige HEPA-Filter zum Einsatz; alternativ können auch herkömmliche HEPA-Filter mit fächerförmigen Zuluftauslässen verwendet werden. Die Abluftauslässe befinden sich im unteren Bereich der gegenüberliegenden Seite. Das Verhältnis von Raumhöhe zu Raumlänge liegt üblicherweise zwischen 0,5 und 1. Mit diesem Reinraumtyp lässt sich ebenfalls die Reinheitsklasse 5 (Klasse 100) erreichen.
Reinräume benötigen viel Luft und weisen üblicherweise eine kontrollierte Temperatur und Luftfeuchtigkeit auf. Um die Kosten für die Anpassung von Temperatur und Luftfeuchtigkeit zu reduzieren, werden etwa 80 % der Luft umgewälzt (sofern die Produkteigenschaften dies zulassen). Die umgewälzte Luft wird vor dem Durchströmen des Reinraums gefiltert, um Partikelverunreinigungen zu entfernen und gleichzeitig die erforderliche Temperatur und Luftfeuchtigkeit aufrechtzuerhalten.
Luftgetragene Partikel (Verunreinigungen) schweben entweder frei in der Luft oder sinken langsam ab, wobei die Sinkgeschwindigkeit von ihrer Größe abhängt. Ein gut konzipiertes Lüftungssystem sollte dem Reinraum gleichzeitig frische und gefilterte, umgewälzte Luft zuführen und die Partikel gemeinsam abführen. Je nach Betriebsart wird die aus dem Reinraum entnommene Luft üblicherweise durch das Lüftungssystem rezirkuliert, wo Filter die Partikel entfernen.
Wenn Prozesse, Rohstoffe oder Produkte viel Feuchtigkeit, schädliche Dämpfe oder Gase enthalten, kann diese Luft nicht in den Raum zurückgeführt werden. Sie wird üblicherweise in die Atmosphäre abgeleitet, und anschließend wird 100 % Frischluft in das Reinraumsystem gesaugt und vor dem Eintritt in den Reinraum aufbereitet.
Die Zuluftmenge im Reinraum wird streng kontrolliert, ebenso wie die Abluftmenge. Die meisten Reinräume sind unter Druck gesetzt. Dies wird erreicht, indem dem Reinraum mehr Luft zugeführt wird als abgeführt wird. Zu hoher Druck kann dazu führen, dass Luft unter Türen hindurch oder durch die unvermeidlichen kleinsten Risse und Spalten in jedem Reinraum entweicht. Der Schlüssel zu einer guten Reinraumplanung liegt in der optimalen Positionierung von Zuluft und Abluft.
Bei der Planung eines Reinraums hat die Positionierung der Zuluft- und Abluftgitter höchste Priorität. Die Zuluftgitter (an der Decke) und die Abluftgitter (auf einer tieferen Ebene) sollten sich an gegenüberliegenden Seiten des Reinraums befinden. Um den Bediener vor dem Produkt zu schützen, muss die Luftströmung vom Bediener wegführen. Die US-amerikanische FDA und die EU haben sehr strenge Richtlinien und Grenzwerte für mikrobielle Kontamination. Zusätzlich können Trennwände zwischen dem Luftaufbereiter und dem Gebläsefilter sowie Klebematten eingesetzt werden. In sterilen Räumen, die Reinraumluft der Klasse A erfordern, strömt die Luft von oben nach unten und ist unidirektional bzw. laminar, um sicherzustellen, dass die Luft nicht kontaminiert wird, bevor sie mit dem Produkt in Kontakt kommt.
4. Kontamination des Reinraums
Die größte Gefahr für die Kontamination von Reinräumen geht von den Nutzern selbst aus. In der Medizin- und Pharmaindustrie ist die Kontrolle von Mikroorganismen von großer Bedeutung, insbesondere von solchen, die von der Haut abgegeben und in die Raumluft gelangen können. Die Untersuchung der mikrobiellen Flora von Reinräumen ist für Mikrobiologen und Mitarbeiter der Qualitätskontrolle von großer Wichtigkeit, um sich verändernde Trends zu bewerten, insbesondere für das Screening auf arzneimittelresistente Stämme und die Erforschung von Reinigungs- und Desinfektionsmethoden. Die typische Reinraumflora ist hauptsächlich mit der menschlichen Haut verwandt; es kommen jedoch auch Mikroorganismen aus anderen Quellen wie der Umgebung und dem Wasser vor, allerdings in geringeren Mengen. Zu den häufigsten Bakteriengattungen gehören Micrococcus, Staphylococcus, Corynebacterium und Bacillus, zu den Pilzgattungen Aspergillus und Penicillium.
Es gibt drei Hauptaspekte, die für die Sauberkeit eines Reinraums wichtig sind.
(1) Die Innenfläche des Reinraums und seine interne Ausrüstung
Grundsätzlich ist die Materialauswahl wichtig, die tägliche Reinigung und Desinfektion jedoch noch wichtiger. Um die GMP-Richtlinien einzuhalten und die Reinheitsanforderungen zu erfüllen, müssen alle Oberflächen im Reinraum glatt und luftdicht sein und dürfen keine eigene Verschmutzung verursachen, d. h. staub- und schmutzfrei, korrosionsbeständig und leicht zu reinigen sein, da sonst Mikroorganismen sich vermehren können. Die Oberflächen müssen robust und langlebig sein und dürfen keine Risse, Brüche oder Dellen aufweisen. Es stehen verschiedene Materialien zur Auswahl, darunter hochwertige Holzpaneele, Glas usw. Glas ist die beste und ästhetisch ansprechendste Wahl. Die regelmäßige Reinigung und Desinfektion muss gemäß den Reinraumanforderungen aller Stufen erfolgen. Die Häufigkeit kann nach jeder Operation, mehrmals täglich, täglich, alle paar Tage, wöchentlich usw. sein. Es wird empfohlen, den OP-Tisch nach jeder Operation zu reinigen und zu desinfizieren, den Boden täglich, die Wände wöchentlich und den Raum monatlich gemäß Reinraumklasse und den geltenden Standards und Spezifikationen zu reinigen und zu desinfizieren. Die durchgeführten Maßnahmen sind zu dokumentieren.
(2) Kontrolle der Luft im Reinraum
Generell ist es notwendig, ein geeignetes Reinraumdesign zu wählen, regelmäßige Wartungen durchzuführen und tägliche Kontrollen vorzunehmen. Besonderes Augenmerk sollte auf die Überwachung von Schwebbakterien in pharmazeutischen Reinräumen gelegt werden. Die Schwebbakterien werden mithilfe eines Schwebbakteriensammlers erfasst, indem ein bestimmtes Luftvolumen aus dem Raum entnommen wird. Der Luftstrom durchströmt eine mit einem spezifischen Nährmedium gefüllte Kontaktschale. Die Kontaktschale fängt die Mikroorganismen auf, und anschließend wird die Schale in einen Inkubator gestellt, um die Kolonienzahl zu bestimmen und die Gesamtkeimzahl im Raum zu berechnen. Auch Mikroorganismen in der Laminar-Flow-Schicht müssen mithilfe eines entsprechenden Laminar-Flow-Bakteriensammlers nachgewiesen werden. Das Funktionsprinzip ist ähnlich dem der Raumprobenahme, nur dass die Probenahmestelle in der Laminar-Flow-Schicht liegen muss. Wird im Reinraum Druckluft benötigt, muss diese ebenfalls mikrobiologisch untersucht werden. Mithilfe eines entsprechenden Druckluftmessgeräts muss der Druckluftdruck auf den geeigneten Bereich eingestellt werden, um die Zerstörung von Mikroorganismen und Nährmedien zu verhindern.
(3) Anforderungen an das Personal im Reinraum
Das Personal, das in Reinräumen arbeitet, muss regelmäßig in Kontaminationsschutz geschult werden. Der Zugang zum Reinraum erfolgt über Schleusen, Luftduschen und/oder Umkleideräume. Die Mitarbeiter tragen spezielle Schutzkleidung, die Haut und natürlich vorkommende Verunreinigungen auf dem Körper schützt. Je nach Reinraumklasse oder Funktion kann die Kleidung des Personals ausreichen, beispielsweise Laborkittel und -hauben, oder sie muss die Haut vollständig bedecken. Reinraumkleidung dient dazu, zu verhindern, dass Partikel und/oder Mikroorganismen vom Körper des Trägers freigesetzt werden und die Umgebung kontaminieren.
Reinraumkleidung darf selbst keine Partikel oder Fasern abgeben, um eine Kontamination der Umgebung zu verhindern. Eine solche Kontamination des Personals kann die Produktleistung in der Halbleiter- und Pharmaindustrie beeinträchtigen und beispielsweise im Gesundheitswesen zu Kreuzinfektionen zwischen medizinischem Personal und Patienten führen. Zur Reinraum-Schutzausrüstung gehören Schutzkleidung, Stiefel, Schuhe, Schürzen, Bartschutz, Schutzhauben, Masken, Arbeitskleidung/Laborkittel, Kittel, Handschuhe und Fingerlinge, Ärmel sowie Überschuhe und Stiefelüberzüge. Die Art der verwendeten Reinraumkleidung muss der Reinraum- und Produktkategorie entsprechen. In Reinräumen niedrigerer Reinheitsklassen können spezielle Schuhe mit vollständig glatten Sohlen erforderlich sein, die nicht auf Staub oder Schmutz stehen bleiben. Aus Sicherheitsgründen dürfen die Sohlen der Schuhe jedoch keine Rutschgefahr darstellen. Reinraumkleidung ist in der Regel für den Zutritt zum Reinraum vorgeschrieben. Für Reinräume der Klasse 10.000 können einfache Laborkittel, Kopfbedeckungen und Überschuhe verwendet werden. Für Reinräume der Klasse 100 sind Ganzkörperanzüge, Schutzkleidung mit Reißverschluss, Schutzbrillen, Masken, Handschuhe und Stiefelüberzüge erforderlich. Darüber hinaus sollte die Anzahl der Personen im Reinraum kontrolliert werden, mit einem Durchschnitt von 4 bis 6 m²/Person, und die Bedienung sollte schonend erfolgen, wobei große und schnelle Bewegungen vermieden werden sollten.
5. Gängige Desinfektionsmethoden für Reinräume
(1) UV-Desinfektion
(2) Ozon-Desinfektion
(3) Gassterilisation. Zu den Desinfektionsmitteln gehören Formaldehyd, Epoxyethan, Peressigsäure, Karbolsäure und Milchsäuregemische usw.
(4) Desinfektionsmittel
Gängige Desinfektionsmittel sind Isopropylalkohol (75 %), Ethanol (75 %), Glutaraldehyd, Chlorhexidin usw. In chinesischen Pharmafabriken werden Reinräume traditionell mit Formaldehyd begast. Ausländische Pharmaunternehmen gehen davon aus, dass Formaldehyd gesundheitsschädlich ist und verwenden daher in der Regel Glutaraldehyd-Sprühdesinfektion. Das in Reinräumen verwendete Desinfektionsmittel muss sterilisiert und in einer Sicherheitswerkbank durch eine 0,22-µm-Filtermembran filtriert werden.
6. Klassifizierung von Reinräumen
Reinräume werden nach der Anzahl und Größe der zulässigen Partikel pro Luftvolumen klassifiziert. Hohe Klassenbezeichnungen wie „Klasse 100“ oder „Klasse 1000“ beziehen sich auf FED-STD-209E, die die Anzahl der zulässigen Partikel mit einer Größe von 0,5 μm oder größer pro Kubikfuß Luft angibt. Die Norm erlaubt auch Interpolation; beispielsweise wird SNOLAB für einen Reinraum der Klasse 2000 betrieben. Diskrete Lichtstreuungs-Partikelzähler werden eingesetzt, um die Konzentration von Partikeln in der Luft, die einer bestimmten Größe entsprechen oder diese überschreiten, an einem festgelegten Probenahmeort zu bestimmen.
Der Dezimalwert bezieht sich auf die Norm ISO 14644-1, die den dekadischen Logarithmus der zulässigen Anzahl von Partikeln mit einer Größe von 0,1 μm oder größer pro Kubikmeter Luft festlegt. So darf beispielsweise ein Reinraum der ISO-Klasse 5 maximal 10⁵ Partikel/m³ enthalten. Sowohl FS 209E als auch ISO 14644-1 gehen von einem logarithmischen Zusammenhang zwischen Partikelgröße und Partikelkonzentration aus. Daher existiert keine Partikelkonzentration von null. In einigen Klassen sind Prüfungen bestimmter Partikelgrößen nicht erforderlich, da die Konzentration zu niedrig oder zu hoch ist, um praktikabel zu sein. Solche Blindwerte sollten jedoch nicht als null betrachtet werden. Da 1 m³ etwa 35 Kubikfuß entspricht, sind die beiden Normen bei der Messung von 0,5-μm-Partikeln annähernd gleichwertig. Normale Raumluft entspricht in etwa der Klasse 1.000.000 oder ISO 9.
ISO 14644-1 und ISO 14698 sind nichtstaatliche Normen, die von der Internationalen Organisation für Normung (ISO) entwickelt wurden. Erstere gilt für Reinräume im Allgemeinen, letztere für Reinräume, in denen Biokontamination ein Problem darstellen kann.
Zu den aktuellen Aufsichtsbehörden gehören: ISO, USP 800, US Federal Standard 209E (ehemaliger Standard, weiterhin gültig). Der Drug Quality and Safety Act (DQSA) wurde im November 2013 erlassen, um Todesfälle und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Arzneimittelherstellung zu regulieren. Der Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act) legt spezifische Richtlinien und Bestimmungen für Humanarzneimittel fest. 503A unterliegt der Aufsicht von autorisiertem Personal (Apothekern/Ärzten) durch staatliche oder bundesstaatliche Behörden. 503B bezieht sich auf Outsourcing-Einrichtungen und erfordert die direkte Aufsicht durch einen approbierten Apotheker; eine Apothekenzulassung ist nicht erforderlich. Die Einrichtungen erhalten ihre Zulassung von der Food and Drug Administration (FDA).
Die EU-GMP-Richtlinien sind strenger als andere Richtlinien und verlangen, dass Reinräume sowohl im Betrieb (während der Produktion) als auch im Ruhezustand (wenn keine Produktion stattfindet, die Raumlüftungsanlage aber eingeschaltet ist) bestimmte Partikelanzahlen erreichen.
8. Fragen von Laboranfängern
(1) Wie erfolgt der Zugang zum und der Austritt aus einem Reinraum? Personen und Güter betreten und verlassen den Reinraum über separate Ein- und Ausgänge. Personen betreten und verlassen den Reinraum über Schleusen (teilweise mit Luftduschen) oder ohne Schleusen und tragen Schutzausrüstung wie Hauben, Masken, Handschuhe, Stiefel und Schutzkleidung. Dies dient dazu, das Eindringen von Partikeln durch Personen in den Reinraum zu minimieren und zu verhindern. Güter werden über den Frachtkanal in den Reinraum ein- und ausgeliefert.
(2) Gibt es Besonderheiten bei der Reinraumgestaltung? Die Wahl der Reinraumbaumaterialien sollte partikelfrei sein, daher wird eine flächendeckende Epoxid- oder Polyurethanbeschichtung des Bodens bevorzugt. Trennwände und Deckenpaneele bestehen aus poliertem Edelstahl oder pulverbeschichtetem Baustahl. Rechtwinklige Ecken werden durch abgerundete Flächen vermieden. Alle Fugen zwischen Ecke und Boden sowie Ecke und Decke müssen mit Epoxidharz abgedichtet werden, um Partikelablagerungen oder -bildung an den Fugen zu verhindern. Die Reinraumausrüstung ist so konzipiert, dass sie die Luftverunreinigung minimiert. Verwenden Sie ausschließlich speziell dafür vorgesehene Mopps und Eimer. Auch die Reinraummöbel sollten so gestaltet sein, dass sie möglichst wenige Partikel erzeugen und leicht zu reinigen sind.
(3) Wie wählt man das richtige Desinfektionsmittel aus? Zunächst sollte eine Umgebungsanalyse durchgeführt werden, um die Art der kontaminierenden Mikroorganismen durch Umgebungsmonitoring zu bestimmen. Im nächsten Schritt muss ermittelt werden, welches Desinfektionsmittel eine bestimmte Anzahl von Mikroorganismen abtöten kann. Vor der Durchführung eines Kontaktzeit-Abtötungstests (Reagenzglasverdünnungsmethode oder Oberflächenmaterialmethode) oder eines AOAC-Tests müssen die vorhandenen Desinfektionsmittel auf ihre Eignung geprüft werden. Zur Abtötung von Mikroorganismen in Reinräumen gibt es im Allgemeinen zwei Arten von Desinfektionsmittelrotationsmechanismen: ① Rotation eines Desinfektionsmittels und eines Sporizids, ② Rotation von zwei Desinfektionsmitteln und einem Sporizid. Nach Festlegung des Desinfektionssystems kann ein Test der bakteriziden Wirksamkeit durchgeführt werden, um eine Grundlage für die Auswahl der Desinfektionsmittel zu schaffen. Nach Abschluss des Tests der bakteriziden Wirksamkeit ist ein Feldversuch erforderlich. Dies ist ein wichtiges Mittel, um nachzuweisen, ob die Standardarbeitsanweisung (SOP) für Reinigung und Desinfektion sowie der Test der bakteriziden Wirksamkeit des Desinfektionsmittels wirksam sind. Im Laufe der Zeit können zuvor unentdeckte Mikroorganismen auftreten, und auch Produktionsprozesse, Personal usw. können sich ändern. Daher müssen die SOPs für Reinigung und Desinfektion regelmäßig überprüft werden, um sicherzustellen, dass sie weiterhin den aktuellen Gegebenheiten entsprechen.
(4) Reine oder unreine Korridore? Pulverförmige Produkte wie Tabletten oder Kapseln werden in Reinkorridoren hergestellt, während sterile und flüssige Arzneimittel etc. in unreinen Korridoren gelagert werden. Im Allgemeinen sind feuchtigkeitsarme Arzneimittel wie Tabletten oder Kapseln trocken und staubig, wodurch ein erhöhtes Risiko für Kreuzkontaminationen besteht. Bei einem positiven Druckunterschied zwischen Reinraum und Korridor kann das Pulver aus dem Reinraum in den Korridor gelangen und sich dann höchstwahrscheinlich im nächsten Reinraum ausbreiten. Glücklicherweise bieten die meisten trockenen Zubereitungen Mikroorganismen nur schwer Nährboden. Daher werden Tabletten und Pulver in der Regel in Reinkorridoranlagen hergestellt, da Mikroorganismen im Korridor keine geeigneten Wachstumsbedingungen vorfinden. Dies bedeutet, dass zwischen Reinraum und Korridor ein Unterdruck herrscht. Bei sterilen (verarbeiteten), aseptischen oder keimarmen sowie flüssigen Arzneimitteln finden Mikroorganismen hingegen meist geeignete Nährböden, um sich zu vermehren. Bei sterilen, verarbeiteten Produkten kann sogar ein einzelner Mikroorganismus katastrophale Folgen haben. Daher werden diese Anlagen häufig mit Schmutzkorridoren ausgestattet, um zu verhindern, dass potenzielle Mikroorganismen in den Reinraum gelangen.
Veröffentlichungsdatum: 20. Februar 2025