Einführung
Im pharmazeutischen Sinne bezeichnet ein Reinraum einen Raum, der den aseptischen GMP-Spezifikationen entspricht. Aufgrund der strengen Anforderungen an die Produktionsumgebung bei der Modernisierung der Fertigungstechnologie wird der Laborreinraum auch als „Wächter der High-End-Fertigung“ bezeichnet.
1. Was ist ein Reinraum
Ein Reinraum, auch als staubfreier Raum bekannt, wird normalerweise im Rahmen der professionellen industriellen Produktion oder wissenschaftlichen Forschung verwendet, einschließlich der Herstellung von Arzneimitteln, integrierten Schaltkreisen, CRT-, LCD-, OLED- und Mikro-LED-Displays usw.
Ein Reinraum ist so konzipiert, dass er die Konzentration von Partikeln wie Staub, luftgetragenen Organismen oder verdampften Partikeln extrem niedrig hält. Konkret verfügt ein Reinraum über einen kontrollierten Kontaminationsgrad, der durch die Anzahl der Partikel pro Kubikmeter bei einer bestimmten Partikelgröße angegeben wird.
Ein Reinraum kann sich auch auf einen beliebigen geschlossenen Raum beziehen, in dem Maßnahmen zur Reduzierung der Partikelkontamination und zur Kontrolle anderer Umgebungsparameter wie Temperatur, Luftfeuchtigkeit und Druck ergriffen werden. Im pharmazeutischen Sinne ist ein Reinraum ein Raum, der die Anforderungen der GMP-Spezifikationen für aseptische Anwendungen erfüllt. Es handelt sich um eine Kombination aus technischer Planung, Fertigung, Endbearbeitung und Betriebskontrolle (Kontrollstrategie), die erforderlich ist, um einen gewöhnlichen Raum in einen Reinraum umzuwandeln. Reinräume werden in vielen Branchen eingesetzt, wo immer kleine Partikel den Produktionsprozess beeinträchtigen können.
Reinräume variieren in Größe und Komplexität und werden häufig in Branchen wie der Halbleiterherstellung, der Pharmaindustrie, der Biotechnologie, der Medizintechnik und den Biowissenschaften eingesetzt, aber auch in der kritischen Prozessfertigung, wie sie in der Luft- und Raumfahrt, der Optik, beim Militär und im Energieministerium üblich ist.
2. Die Entwicklung des Reinraums
Der moderne Reinraum wurde vom amerikanischen Physiker Willis Whitfield erfunden. Als Mitarbeiter der Sandia National Laboratories entwarf Whitfield 1966 den ursprünglichen Reinraumentwurf. Vor Whitfields Erfindung gab es in frühen Reinräumen häufig Probleme mit Partikeln und unvorhersehbaren Luftströmungen.
Whitfield entwarf den Reinraum mit einem konstanten und streng gefilterten Luftstrom, um den Raum sauber zu halten. Die meisten Produktionsanlagen für integrierte Schaltkreise im Silicon Valley wurden von drei Unternehmen gebaut: MicroAire, PureAire und Key Plastics. Sie stellten Laminar-Flow-Einheiten, Handschuhkästen, Reinräume und Luftduschen sowie Chemikalientanks und Werkbänke für die Nassherstellung integrierter Schaltkreise her. Die drei Unternehmen waren auch Pioniere in der Verwendung von Teflon für Druckluftpistolen, Chemikalienpumpen, Wäscher, Wasserpistolen und andere für die Produktion integrierter Schaltkreise notwendige Geräte. William (Bill) C. McElroy Jr. war für die drei Unternehmen als technischer Leiter, Zeichenraumleiter, Qualitätssicherung/Qualitätskontrolle und Designer tätig, und seine Entwürfe trugen zur damaligen Technologie um 45 Originalpatente bei.
3. Grundsätze der Reinraumluftströmung
In Reinräumen werden in der Luft befindliche Partikel durch den Einsatz von HEPA- oder ULPA-Filtern kontrolliert, wobei laminare (Einbahnströmung) oder turbulente (turbulente, nicht einbahnige Strömung) Luftströmungsprinzipien zum Einsatz kommen.
Laminar- oder Einweg-Luftstromsysteme leiten gefilterte Luft in einem konstanten Strom nach unten oder horizontal zu Filtern, die sich an der Wand in der Nähe des Reinraumbodens befinden, oder führen eine Umwälzung durch erhöhte perforierte Bodenplatten durch.
Laminar-Air-Flow-Systeme werden typischerweise über 80 % der Reinraumdecke eingesetzt, um eine konstante Luftzirkulation zu gewährleisten. Edelstahl oder andere abriebfeste Materialien werden für die Konstruktion von Laminar-Air-Flow-Filtern und -Hauben verwendet, um das Eindringen von überschüssigen Partikeln in die Luft zu verhindern. Bei turbulenten oder nicht unidirektionalen Luftströmen sorgen Laminar-Air-Flow-Hauben und unspezifische Geschwindigkeitsfilter dafür, dass die Luft im Reinraum ständig in Bewegung bleibt, wenn auch nicht immer in die gleiche Richtung.
Raue Luft fängt eventuell in der Luft befindliche Partikel ein und treibt sie auf den Boden, wo sie in den Filter gelangen und den Reinraum verlassen. Manche Orte verfügen auch über Vektor-Reinräume: Die Luftzufuhr erfolgt in den oberen Ecken des Raums. Es werden fächerförmige HEPA-Filter verwendet. Auch herkömmliche HEPA-Filter können mit fächerförmigen Zuluftöffnungen verwendet werden. Die Abluftöffnungen befinden sich im unteren Bereich der anderen Seite. Das Höhen-Längen-Verhältnis des Raums liegt in der Regel zwischen 0,5 und 1. Mit diesem Reinraumtyp kann auch die Reinheitsklasse 5 (Klasse 100) erreicht werden.
Reinräume benötigen viel Luft und verfügen in der Regel über eine kontrollierte Temperatur und Luftfeuchtigkeit. Um die Kosten für die Änderung der Umgebungstemperatur oder -feuchtigkeit zu reduzieren, werden etwa 80 % der Luft umgewälzt (sofern die Produkteigenschaften dies zulassen). Die umgewälzte Luft wird zunächst gefiltert, um Partikelverunreinigungen zu entfernen und gleichzeitig die entsprechende Temperatur und Luftfeuchtigkeit aufrechtzuerhalten, bevor sie den Reinraum durchläuft.
Schwebende Partikel (Verunreinigungen) schweben in der Luft. Die meisten luftgetragenen Partikel setzen sich langsam ab, wobei die Absetzgeschwindigkeit von ihrer Größe abhängt. Ein gut konzipiertes Lüftungssystem sollte frische und gefilterte Luft gleichzeitig in den Reinraum leiten und Partikel gleichzeitig aus dem Reinraum abführen. Je nach Betrieb wird die aus dem Raum angesaugte Luft in der Regel durch das Lüftungssystem zurückgeführt, wo Filter die Partikel entfernen.
Wenn der Prozess, die Rohstoffe oder die Produkte viel Feuchtigkeit, schädliche Dämpfe oder Gase enthalten, kann diese Luft nicht wieder in den Raum zurückgeführt werden. Diese Luft wird normalerweise in die Atmosphäre abgeleitet und anschließend wird 100 % Frischluft in das Reinraumsystem gesaugt und vor dem Betreten des Reinraums behandelt.
Die in den Reinraum eintretende Luftmenge wird streng kontrolliert, ebenso wie die Menge der abgeführten Luft. Die meisten Reinräume stehen unter Druck, was dadurch erreicht wird, dass dem Reinraum mehr Luft zugeführt wird als aus dem Reinraum abgeführt wird. Höherer Druck kann dazu führen, dass Luft unter Türen oder durch die unvermeidlichen winzigen Risse und Spalten in jedem Reinraum austritt. Der Schlüssel zu einer guten Reinraumgestaltung ist die richtige Platzierung von Lufteinlass (Zufuhr) und Luftauslass (Abluft).
Bei der Gestaltung eines Reinraums sollte die Position der Zu- und Abluftgitter Priorität haben. Die Zuluft- (Decke) und Abluftgitter (auf niedrigerer Ebene) sollten sich auf gegenüberliegenden Seiten des Reinraums befinden. Wenn der Bediener vor dem Produkt geschützt werden muss, sollte der Luftstrom vom Bediener weg gerichtet sein. Die US-amerikanische FDA und die EU haben sehr strenge Richtlinien und Grenzwerte für mikrobielle Kontamination. Auch Luftkammern zwischen Luftbehandlungs- und Lüfterfiltereinheit sowie Klebematten können verwendet werden. In Sterilräumen, die Luft der Klasse A benötigen, verläuft der Luftstrom von oben nach unten und ist unidirektional oder laminar. Dadurch wird sichergestellt, dass die Luft nicht kontaminiert wird, bevor sie mit dem Produkt in Kontakt kommt.
4. Kontamination des Reinraums
Die größte Gefahr einer Kontamination von Reinräumen geht von den Nutzern selbst aus. In der Medizin- und Pharmaindustrie ist die Kontrolle von Mikroorganismen von großer Bedeutung, insbesondere von Mikroorganismen, die von der Haut in die Luft gelangen können. Die Untersuchung der mikrobiellen Flora von Reinräumen ist für Mikrobiologen und Qualitätskontrollpersonal von großer Bedeutung, um die sich ändernden Trends zu bewerten, insbesondere für das Screening arzneimittelresistenter Stämme und die Erforschung von Reinigungs- und Desinfektionsmethoden. Die typische Reinraumflora ist hauptsächlich auf der menschlichen Haut zu finden. In geringeren Mengen kommen auch Mikroorganismen aus anderen Quellen vor, beispielsweise aus der Umwelt und dem Wasser. Zu den gängigen Bakteriengattungen gehören Micrococcus, Staphylococcus, Corynebacterium und Bacillus, und zu den Pilzgattungen zählen Aspergillus und Penicillium.
Um den Reinraum sauber zu halten, sind drei wichtige Aspekte zu beachten.
(1). Die Innenfläche des Reinraums und seine Innenausstattung
Grundsätzlich ist die Materialauswahl wichtig, die tägliche Reinigung und Desinfektion noch wichtiger. Um die GMP-Vorschriften einzuhalten und die Sauberkeitsanforderungen zu erfüllen, müssen alle Oberflächen eines Reinraums glatt und luftdicht sein und dürfen keine Verschmutzungen verursachen, d. h. frei von Staub und Schmutz sein. Sie müssen korrosionsbeständig und leicht zu reinigen sein, da sonst mikrobielle Vermehrung möglich ist. Die Oberfläche muss robust und langlebig sein und darf nicht reißen, brechen oder Dellen bekommen. Es stehen verschiedene Materialien zur Auswahl, darunter teure Dagad-Verkleidungen, Glas usw. Glas ist die beste und schönste Wahl. Regelmäßige Reinigung und Desinfektion sollten gemäß den Anforderungen von Reinräumen auf allen Ebenen durchgeführt werden. Die Häufigkeit kann nach jeder Operation, mehrmals täglich, täglich, alle paar Tage, einmal wöchentlich usw. sein. Es wird empfohlen, den Operationstisch nach jeder Operation zu reinigen und zu desinfizieren, den Boden täglich, die Wände wöchentlich und den Raum monatlich entsprechend der Reinraumstufe und den festgelegten Standards und Spezifikationen zu reinigen und zu desinfizieren und Aufzeichnungen darüber zu führen.
(2). Luftkontrolle im Reinraum
Generell ist es notwendig, ein geeignetes Reinraumdesign zu wählen, regelmäßige Wartungsarbeiten durchzuführen und eine tägliche Überwachung vorzunehmen. Besonderes Augenmerk sollte auf die Überwachung schwebender Bakterien in pharmazeutischen Reinräumen gelegt werden. Die schwebenden Bakterien im Raum werden mit einem Schwebebakterienprobenehmer abgesaugt, um ein bestimmtes Luftvolumen im Raum zu extrahieren. Der Luftstrom strömt durch eine Kontaktschale, die mit einem spezifischen Nährmedium gefüllt ist. Die Kontaktschale fängt die Mikroorganismen ein und wird anschließend in einen Inkubator gestellt, um die Anzahl der Kolonien zu zählen und die Anzahl der Mikroorganismen im Raum zu berechnen. Mikroorganismen in der Laminarschicht müssen ebenfalls mit dem entsprechenden Schwebebakterienprobenehmer für die Laminarschicht nachgewiesen werden. Das Funktionsprinzip ähnelt dem der Raumprobenahme, mit dem Unterschied, dass der Probenahmepunkt in der Laminarschicht platziert werden muss. Wenn im Sterilraum Druckluft benötigt wird, ist auch eine mikrobiologische Untersuchung der Druckluft erforderlich. Mit dem entsprechenden Druckluftdetektor muss der Luftdruck der Druckluft auf den entsprechenden Bereich eingestellt werden, um die Zerstörung von Mikroorganismen und Nährmedien zu verhindern.
(3). Anforderungen an das Personal im Reinraum
In Reinräumen arbeitendes Personal muss regelmäßig in der Theorie der Kontaminationskontrolle geschult werden. Es betritt und verlässt den Reinraum durch Schleusen, Luftduschen und/oder Umkleideräume und muss spezielle Kleidung tragen, die die Haut und natürlich vorkommende Verunreinigungen am Körper schützt. Je nach Klassifizierung oder Funktion des Reinraums kann die Kleidung des Personals nur einfachen Schutz wie Laborkittel und Hauben erfordern oder vollständig bedeckend sein und keine Haut freilegen. Reinraumkleidung verhindert, dass Partikel und/oder Mikroorganismen vom Körper des Trägers freigesetzt werden und die Umgebung kontaminieren.
Um eine Kontamination der Umgebung zu verhindern, darf die Reinraumkleidung selbst keine Partikel oder Fasern abgeben. Diese Art der Personalkontamination kann die Produktleistung in der Halbleiter- und Pharmaindustrie beeinträchtigen und im Gesundheitswesen beispielsweise zu Kreuzinfektionen zwischen medizinischem Personal und Patienten führen. Zur Schutzausrüstung für Reinräume gehören Schutzkleidung, Stiefel, Schuhe, Schürzen, Bartschutz, runde Hüte, Masken, Arbeitskleidung/Laborkittel, Kittel, Handschuhe und Fingerlinge, Ärmel sowie Schuh- und Stiefelüberzüge. Die Art der verwendeten Reinraumkleidung sollte dem Reinraum und der Produktkategorie entsprechen. Für Reinräume niedriger Stufe sind möglicherweise Spezialschuhe mit vollkommen glatten Sohlen erforderlich, auf denen Staub und Schmutz nicht stehen. Aus Sicherheitsgründen dürfen die Schuhsohlen jedoch keine Rutschgefahr darstellen. Reinraumkleidung ist in der Regel zum Betreten des Reinraums erforderlich. Für Reinräume der Klasse 10.000 können einfache Laborkittel, Kopfbedeckungen und Schuhüberzüge verwendet werden. Für Reinräume der Klasse 100 sind Ganzkörperumhänge, Schutzkleidung mit Reißverschluss, Schutzbrillen, Masken, Handschuhe und Stiefelüberzüge erforderlich. Darüber hinaus sollte die Anzahl der Personen im Reinraum kontrolliert werden (durchschnittlich 4 bis 6 m2/Person), und der Betrieb sollte schonend erfolgen, wobei große und schnelle Bewegungen vermieden werden sollten.
5. Häufig verwendete Desinfektionsmethoden für Reinräume
(1). UV-Desinfektion
(2). Ozondesinfektion
(3) Zu den Desinfektionsmitteln für die Gassterilisation zählen Formaldehyd, Epoxyethan, Peressigsäure, Karbolsäure- und Milchsäuremischungen usw.
(4) Desinfektionsmittel
Zu den gängigen Desinfektionsmitteln gehören Isopropylalkohol (75 %), Ethanol (75 %), Glutaraldehyd, Chlorhexidin usw. Die traditionelle Methode zur Desinfektion steriler Räume in chinesischen Pharmafabriken ist die Begasung mit Formaldehyd. Ausländische Pharmafabriken gehen davon aus, dass Formaldehyd dem menschlichen Körper schadet. Heute verwenden sie in der Regel Glutaraldehyd-Sprühgeräte. Das in sterilen Räumen verwendete Desinfektionsmittel muss sterilisiert und in einer biologischen Sicherheitswerkbank durch eine 0,22 μm-Filtermembran gefiltert werden.
6. Klassifizierung des Reinraums
Reinräume werden nach der Anzahl und Größe der pro Luftvolumen zulässigen Partikel klassifiziert. Große Zahlen wie „Klasse 100“ oder „Klasse 1000“ beziehen sich auf FED-STD-209E, die die Anzahl der 0,5 μm oder größeren Partikel pro Kubikfuß Luft angibt. Der Standard erlaubt auch Interpolationen; beispielsweise wird SNOLAB für einen Reinraum der Klasse 2000 verwendet. Diskrete Lichtstreuungs-Luftpartikelzähler werden verwendet, um die Konzentration luftgetragener Partikel gleich oder größer einer bestimmten Größe an einem bestimmten Probenahmeort zu bestimmen.
Der Dezimalwert bezieht sich auf die Norm ISO 14644-1, die den dezimalen Logarithmus der zulässigen Anzahl von Partikeln mit einer Größe von 0,1 μm oder mehr pro Kubikmeter Luft angibt. Ein Reinraum der ISO-Klasse 5 hat beispielsweise maximal 105 Partikel/m3. Sowohl FS 209E als auch ISO 14644-1 gehen von einer logarithmischen Beziehung zwischen Partikelgröße und Partikelkonzentration aus. Eine Partikelkonzentration von Null gibt es daher nicht. Einige Klassen verlangen keine Prüfung auf bestimmte Partikelgrößen, da die Konzentration in der Praxis zu niedrig oder zu hoch ist, aber solche Blindwerte sollten nicht als Null betrachtet werden. Da 1 m3 etwa 35 Kubikfuß entspricht, sind die beiden Normen bei der Messung von 0,5 μm großen Partikeln in etwa gleichwertig. Gewöhnliche Raumluft entspricht ungefähr Klasse 1.000.000 oder ISO 9.
ISO 14644-1 und ISO 14698 sind nichtstaatliche Normen, die von der Internationalen Organisation für Normung (ISO) entwickelt wurden. Erstere gilt für Reinräume im Allgemeinen, letztere für Reinräume, in denen Biokontamination ein Problem darstellen kann.
Zu den aktuellen Regulierungsbehörden gehören: ISO, USP 800, US Federal Standard 209E (vorheriger Standard, noch immer in Gebrauch). Der Drug Quality and Safety Act (DQSA) wurde im November 2013 eingeführt, um Todesfälle und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Herstellung von Arzneimitteln zu bekämpfen. Der Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act) legt spezifische Leitlinien und Richtlinien für Formulierungen für Menschen fest. 503A wird von autorisiertem Personal (Apothekern/Ärzten) durch autorisierte staatliche oder bundesstaatliche Behörden beaufsichtigt. 503B bezieht sich auf Outsourcing-Einrichtungen und erfordert die direkte Aufsicht durch einen zugelassenen Apotheker; es muss sich nicht um eine zugelassene Apotheke handeln. Einrichtungen erhalten Lizenzen durch die Food and Drug Administration (FDA).
Die GMP-Richtlinien der EU sind strenger als andere Richtlinien und erfordern, dass in Reinräumen die Partikelzählung im Betrieb (während der Produktion) und im Ruhezustand (wenn keine Produktion stattfindet, aber die Raum-AHU eingeschaltet ist) eingehalten wird.
8. Fragen von Laborneulingen
(1). Wie betreten und verlassen Sie den Reinraum? Personen und Güter betreten und verlassen den Raum durch verschiedene Ein- und Ausgänge. Personen betreten und verlassen den Raum durch Luftschleusen (manche verfügen über Luftduschen) oder ohne Luftschleusen und tragen Schutzausrüstung wie Hauben, Masken, Handschuhe, Stiefel und Schutzkleidung. Dies dient dazu, das Eindringen von Partikeln durch Personen, die den Reinraum betreten, zu minimieren und zu blockieren. Güter betreten und verlassen den Reinraum durch den Frachtkanal.
(2) Gibt es Besonderheiten bei der Reinraumgestaltung? Die Baumaterialien für Reinräume dürfen keine Partikel erzeugen. Daher werden Epoxid- oder Polyurethan-Bodenbeschichtungen bevorzugt. Es werden Sandwich-Trennwände und Deckenpaneele aus poliertem Edelstahl oder pulverbeschichtetem Weichstahl verwendet. Rechtwinklige Ecken werden durch gewölbte Oberflächen vermieden. Alle Fugen zwischen Boden und Decke müssen mit Epoxidharz versiegelt werden, um Partikelablagerungen oder -bildung an den Fugen zu vermeiden. Die Geräte im Reinraum sind so konzipiert, dass sie die Luft nur minimal verunreinigen. Verwenden Sie nur speziell angefertigte Mopps und Eimer. Auch die Reinraummöbel sollten so konzipiert sein, dass sie möglichst wenig Partikel erzeugen und leicht zu reinigen sind.
(3). Wie wählt man das richtige Desinfektionsmittel aus? Zunächst sollte eine Umweltanalyse durchgeführt werden, um die Art der kontaminierten Mikroorganismen durch Umgebungsüberwachung zu bestimmen. Im nächsten Schritt muss ermittelt werden, welches Desinfektionsmittel eine bekannte Anzahl von Mikroorganismen abtöten kann. Vor der Durchführung eines Kontaktzeit-Letalitätstests (Reagenzglasverdünnungsmethode oder Oberflächenmaterialmethode) oder eines AOAC-Tests müssen die vorhandenen Desinfektionsmittel bewertet und ihre Eignung bestätigt werden. Um Mikroorganismen in einem Reinraum abzutöten, gibt es im Allgemeinen zwei Arten von Desinfektionsmittelrotationsmechanismen: 1. Rotation eines Desinfektionsmittels und eines Sporizids, 2. Rotation von zwei Desinfektionsmitteln und einem Sporizid. Nachdem das Desinfektionssystem festgelegt wurde, kann ein Test der bakteriziden Wirksamkeit durchgeführt werden, um eine Grundlage für die Auswahl des Desinfektionsmittels zu schaffen. Nach Abschluss des Tests der bakteriziden Wirksamkeit ist ein Feldversuch erforderlich. Dies ist ein wichtiges Mittel, um zu beweisen, ob die SOPs für Reinigung und Desinfektion sowie der Test der bakteriziden Wirksamkeit des Desinfektionsmittels wirksam sind. Im Laufe der Zeit können bisher unentdeckte Mikroorganismen auftreten, und auch Produktionsprozesse, Personal usw. können sich ändern. Daher müssen die SOPs für Reinigung und Desinfektion regelmäßig überprüft werden, um sicherzustellen, dass sie in der aktuellen Umgebung noch anwendbar sind.
(4) Reine oder schmutzige Korridore? Pulverförmige Produkte wie Tabletten oder Kapseln werden in Reinräumen hergestellt, sterile Arzneimittel, flüssige Medikamente usw. hingegen in Schmutzräumen. Pharmazeutische Produkte mit geringem Feuchtigkeitsgehalt wie Tabletten oder Kapseln sind in der Regel trocken und staubig, sodass ein erhöhtes Risiko einer Kreuzkontamination besteht. Bei einem Überdruckunterschied zwischen Reinraum und Korridor entweicht das Pulver aus dem Raum in den Korridor und wird dann höchstwahrscheinlich in den nächsten Reinraum transportiert. Glücklicherweise begünstigen die meisten trockenen Präparate mikrobielles Wachstum nicht so leicht, daher werden Tabletten und Pulver in der Regel in Reinraumanlagen hergestellt, da im Korridor schwebende Mikroorganismen keine geeignete Umgebung für ihr Gedeihen finden. Das bedeutet, dass zwischen dem Raum und dem Korridor ein Unterdruck herrscht. Bei sterilen (verarbeiteten), aseptischen oder niedrigkeimbelasteten und flüssigen pharmazeutischen Produkten finden Mikroorganismen in der Regel geeignete Kulturen, in denen sie gedeihen können. Bei steril verarbeiteten Produkten kann jedoch bereits ein einziger Mikroorganismus verheerende Folgen haben. Aus diesem Grund werden diese Einrichtungen häufig mit schmutzigen Korridoren ausgestattet, da die Absicht besteht, potenzielle Mikroorganismen aus dem Reinraum fernzuhalten.
Veröffentlichungszeit: 20. Februar 2025